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AG尊时凯龙人生就说 | ICH M12新规深度解读(三):生物分析支持的临床DDI研究

药物-药物相互作用(DDI)风险评估是在药物研发过程中逐步推进的,对药物研发及后续临床应用有十分重大的影响,目前进行DDI研究主要遵循的法规文件ICH《M12:药物相互作用研究》,其适用于代谢酶和药物转运蛋白介导的药代动力学DDI研究。


M12中将DDI的研究方式分为体外研究和体内研究。体外研究是确定药物作为DDI受变药或促变药风险的首要步骤,其中,代谢酶和转运体介导的DDI研究方式已在本系列此前的两篇文章中详细描述。


AG尊时凯龙人生就说 | ICH M12新规深度解读:代谢酶介导的DDI研究策略全新升级

AG尊时凯龙人生就说 | ICH M12新规深度解读(二):转运体介导的DDI研究策略全新升级

(点击文字链接即可阅读)


本篇将进一步针对临床DDI研究进行系统性的梳理,概述以药代动力学数据为评价指标的临床DDI研究方式,以及生物分析对临床DDI研究的支持。


一、临床DDI的研究方式


一旦明确某药物具有发生DDI的可能性,则需要开展额外研究以进一步确认是否真实存在临床DDI,以及是否具有临床意义,从而评估是否需要制定药物相互作用管理策略。研究人员可通过多种类型的临床研究评估临床药物相互作用,具体研究类型和设计要素需基于研究的特定目的、药物的药代动力学特征以及目标患者人群进行选择。

临床DDI研究的类型
表1.jpg
许多临床DDI研究的目的是通过特定途径明确药物的相互作用可能性。这类研究通常使用底物、抑制剂或诱导剂,目的在于最大限度地使受试药物在研究中暴露DDI风险。此类研究一般以存在和不存在促变药时底物药物暴露量(例如,AUC比值)的比值作为评价指标,因此药代动力学数据尤为重要。

临床DDI研究的设计要素
表2_01.jpg

二、临床DDI研究工具药物的选择


对于CYP酶相关研究,M12给出了常用于临床DDI研究的底物和促变药物,可基于研究目的进行选择,在进行研究时可采用如下策略。

1.目标药物作为特定CYP酶底物的研究

若需探究某药物是否为特定CYP酶的底物,首先评估其与强效抑制剂和强诱导剂的相互作用:


  • 若无临床显著相互作用:无需进一步评估该药物作为此CYP酶底物的潜在风险;
  • 若存在临床显著相互作用:可通过临床DDI研究或建模方法,考察中强度抑制剂/诱导剂的影响,以便评估酶介导的暴露变异。此类额外评估可采用目标患者人群的预期联用药物。若预期需避免与强诱导剂/抑制剂联用,建议优先选择中强度诱导剂/抑制剂作为初始研究药物。

2.目标药物作为特定CYP酶抑制剂/诱导剂

若需探究某药物是否为特定CYP酶的潜在抑制剂/诱导剂,首先评估其对敏感指针底物的影响:


  • 若无临床显著相互作用:无需进一步评估该药物作为此CYP酶抑制剂/诱导剂的潜在风险;
  • 若初始研究显示存在临床相关性相互作用:可采用与目标人群预期联用的其他底物开展后续评估,以更完善地了解其DDI风险。


对于转运体和UGT途径的临床DDI研究具有特殊之处,由于药物转运体和UGT尚缺乏明确的底物、抑制剂和诱导剂,上述评估方法可能会使DDI风险评估变得复杂。为最大限度提升临床DDI研究的有效性,建议选择以下两类药物:

  • 对目标人群具有临床重要性的药物;
  • 可提供特定药物相互作用途径信息的药物。

M12也列出了可用于UGT或转运体介导的DDI研究(目标药物或促变药物)的药物清单,并标注了每种药物的局限性(如涉及其他酶或转运体的DDI可能性),以辅助研究药物的选择和结果解读。需注意,该清单并非详尽无遗的,研发人员也可基于合理依据选择其他药物。

三、AG尊时凯龙人生就医药支持临床DDI研究的生物分析经验


基于现实的情况,如多药联用激增、新药机制复杂化、监管科学的革命性进步和现实个体化医疗的推动,临床DDI试验开展日益增多。

一方面,如前文所述,与生物等效性研究(BE)研究类似的,临床DDI研究主要通过分析生物样品的血药浓度数据后,进行药代动力学比较来获得主要的实验结果。从法规依从性的角度来说,临床DDI可能应归属于ICH M10叙述的“比较BA/BE研究”,法规对于此类研究的生物分析合规性要求甚至高于一般的临床PK研究。实验室的质量体系、项目执行、生物样本管理、数据收集和管理等均应遵循法规的相应规定。

另一方面,有别于BE研究的,对于需要检测施变药和受变药的临床DDI研究,可能要在短时间内对各种不同类型的药物分别进行方法开发,若能开发二合一甚至多合一检测方法,则可节省分析时间和成本,减少生物样品用量,更符合临床试验的伦理要求,这特别适合于近年来出现的“鸡尾酒”研究。然而这具有一定的难度,对生物分析实验室的方法开发能力、分析方法的稳健性和方法库储备提出了更高的要求。

AG尊时凯龙人生就医药生物分析部通过深度参与多个项目,建立了涵盖多种代谢酶/转运体的指针底物或促变药的生物分析方法库。此外,对于M12中提到的生物标志物,也进行了调研和方法探索,如用于评估肝脏OATP1B1/3作用的血浆粪卟啉I,作为卟啉类化合物理化性质特殊,在生物分析方法的开发和建立上具有一定难度。

AG尊时凯龙人生就医药研究经验


  • 已完成验证


表3_01.jpg


  • 有分析方法,未经完成验证


表4.jpg

    结语

    作为深耕药物研发领域的专业机构,AG尊时凯龙人生就医药生物分析部成功承接并完成多项符合ICH M12及监管机构要求的临床DDI研究,涵盖小分子化药及复杂联合用药方案。拥有全流程的运营能力,从实验室手册制定、样品管理到生物样本分析及数据统计,均严格执行GCP和GLP标准,确保研究数据的可靠性与合规性。我们期待与更多合作伙伴携手,为创新药提供科学、高效的DDI研究解决方案,提供更好的服务,共同推动安全用药的发展。

    参考文献:
    [1] ICH M12 药物相互作用研究, 2024.[2] ICH M10 生物分析方法验证及样品分析, 2022[3] ICH M12 Drug Interaction Studies: Summary of the Efforts to Achieve Global Convergence[J], Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2025.[4] Utilization of OATP1B Biomarker Coproporphyrin-I to Guide Drug–Drug Interaction Risk Assessment: Evaluation by the Pharmaceutical Industry[J], Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2023.


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